КІЛЬКІСНІ ШКАЛИ СТРУКТУРНОЇ ЖОРСТКОСТІ ТА КОНФОРМАЦІЙНОЇ ОБМЕЖЕНОСТІ СЕГМЕНТІВ І МОЛЕКУЛ У ЦІЛОМУ НА ОСНОВІ ОБЧИСЛЕНИХ ЕНТАЛЬПІЙ УТВОРЕННЯ КОНФОРМЕРІВ: АЛГОРИТМ ПОБУДОВИ ТА ХАРАКТЕРНІ ПРИКЛАДИ: DOI: https://doi.org/10.17721/1728-2209.2024.1(59).2

Василь Пивоваренко

Автор(и)

Василь Пивоваренко Київський національний університет імені Тараса Шевченка https://orcid.org/0000-0002-6652-2333

Ключові слова:

структурна жорсткість, структурна гнучкість, конформаційна обмеженість, конформаційна доступність, шкали, молекули

Анотація

Вступ. У хіміко-біологічних дослідженнях часто є потреба точнішого описання окремих властивостей молекулярних об'єктів, зокрема – порівняння їхніх просторових і механічних характеристик. Проте шкал для кількісного описання згаданих у назві параметрів досі не існує.

Методи. Квантово-хімічний розрахунок (АМ1) ентальпій Е утворення конформерів молекул.

Результати. На основі розрахованих різниць ентальпій ΔЕ запропоновано вдосконалений алгоритм і створено об'єднані логарифмічні шкали структурної жорсткості – гнучкості та конформаційної обмеженості – доступності молекул. Наведено приклади розрахунків для характерних структур і їхні результати для ланцюгових, циклічних і каркасних молекул. Розроблений алгоритм демонструє фізичну природу згаданих параметрів, експоненційно пов'язану з енергією й ентропією, а також зв'язок і відмінності між просторовою та силовою характеристиками молекул. Кількісно демонструється взаємозв'язок конформаційної доступності, безпосередньо пов'язаної з простором, із симетрією молекули, і структурної жорсткості, пов'язаної зі здатністю молекули до механічних деформацій. Додатково запропонований алгоритм дозволяє розрахувати числові індекси структурної гнучкості та конформаційної доступності як обернені до значень параметрів структурної жорсткості й конформаційної обмеженості. Такий підхід значно спрощує сприйняття всіх чотирьох шкал, бо в логарифмічному вимірі вони попарно розміщуються на одній осі координат симетрично до її початку.

Висновки. Запропонований алгоритм дозволяє кількісно порівняти вищеназвані розраховані параметри обраних молекул у цілому та їхніх окремих сегментів, а за потреби – і молекулярних комплексів.

Посилання

Bhattarai, A., & Emerson, I. A. (2020). Dynamic conformational flexibility and molecular interactions of intrinsically disordered proteins. J. Biosci., 45, 29. https://doi.org/10.1007/s12038-020-0010-4

Chen, X., Bayard, F., Gonzalez-Sanchis, N., Pamungkas, K.K.P., Sakai, N., & Matile, S. (2023). Fluorescent Flippers: Small-Molecule Probes to Image Membrane Tension in Living Systems. Angew. Chem. Int. Ed., 62, e202217868. https://doi.org/10.1002/anie.202217868

Clark, D., Willet, P., & Kenny, P. (1993). Pharmacophoric pattern matching in files of three-dimensional chemical structures: Implementation of flexible searching// J. Mol. Graphics 11, 146–156. https://doi.org/10.1021/ci00017a026

de Sena, M. Pinheiro, P., Rodrigues, D. A., do Couto Maia, R, Thota, S., & Fraga, C. A. M. (2019). The Use of Conformational Restriction in Medicinal Chemistry. Curr. Top. Med. Chem., 19(19), 1712–1733. https://doi.org/10.2174/1568026619666190712205025

Fang, Z., Song, Y., Zhan, P., Zhang, Q., & Liu, X. (2014). Conformational restriction: an effective tactic in 'follow-on'-based drug discovery. Future Med. Chem., 6(8), 885-901. https://doi.org/10.4155/fmc.14.50

Feller, S. E., Gawrisch, K., & MacKerell, A. D. (2002). Polyunsaturated Fatty Acids in Lipid Bilayers: Intrinsic and Environmental Contributions to Their Unique Physical Properties. J. Am. Chem. Soc., 124, 318–326. https://doi.org/10.1021/ja0118340

Fisanick, W., Cross, K., & Rusinko, A. (1992). Similarity Searching on CAS Registry Substances. 1. Global Molecular Property and Generic Atom Triangle Geometric Searching. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 32, 664–674. https://doi.org/10.1021/ci00010a013

Grygorenko, O. O., Radchenko, D. S., Volochnyuk, D. M., Tolmachev, A. A., & Komarov, I. V. (2011). Bicyclic conformationally restricted diamines. Chem. Rev., 111(9), 5506–68. https://doi.org/10.1021/cr100352k3.

Jacobsen, E. N. (Ed.). (1999). Comprehensive Asymmetric Catalysis. Heidelberg, Springer. https://link.springer.com/book/9783540005544

Karpenko, Y. A., & Pivovarenko, V. G. (2012). Numerical indices of structural flexibility – rigidity and conformational accessibility – limitation of organic molecules. J. Org. Pharm. Chem., 10, 60–65.

Kier, L. B. (1985). Shape Index from Molecular Graphs. Quant. Struct.-Act. Relat., 4, 109–116. https://doi.org/10.1002/qsar.19850040303

Kier, L. B. (1986). Shape Indexes of Orders One and Three from Molecular Graphs. Quant. Struct.-Act. Relat., 5, 1–7. https://doi.org/10.1002/qsar.19860050102

Kier, L. B. (1989). An Index of Molecular Flexibility from Kappa Shape Attributes. Quant. Struct.-Act. Relat. 8, 218–221. https://doi.org/10.1002/qsar.19890080307

Kier, L. B., & Hall, L. H. (2006) Structural Information and a Flexibility Index from the Molecular Connectivity 3χp Index. Quant. Struct.-Act. Relat., 2, 55–59. https://doi.org/10.1002/qsar.19830020202

Koĉa, J. (1993). Potential energy hypersurface and molecular flexibility. J. Mol. Struct., 291, 255–269. https://doi.org/10.1016/0022-2860(93)85049-Z

Koĉa, J. (1998). Travelling through conformational space: an approach for analyzing the conformational behaviour of flexible molecules. Progr. Biophys. Molec. Biol., 70, 137–173. https://doi.org/10.1016/s0079-6107(98)00029-7

Kulshrestha, A., Maurya, S., Gupta, T., Roy, R., Punnathanam, S. N., & Ayappa, K. G. (2023). Conformational Flexibility Is a Key Determinant for the Lytic Activity of the Pore-Forming Protein, Cytolysin A. J. Phys. Chem. B, 127(1), 69–84. https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.2c05785

Law, N. A., Dietzsch, W., & Duffy, N. V. (2003). A multinuclear (1H, 13C, 15N) NMR study of cis-halonitrosylbis(dithiocarbamato)iron(II) complexes: effect of replacement of S by Se. Polyhedron, 22, 3423–3432.

Luisi, P. (1977). Molecular Conformational Rigidity: An Approach to Quantification. Naturwissenschaften, 64, 569–574. https://doi.org/10.1007/BF00450635

Mikhailiuk, P. K., Afonin, S., Chernega, A. N., Rusanov, E. B., Platonov, M. O., Dubinina, G. G., Berditsch, M., Ulrich, A. S., & Komarov, I. V. (2006). Conformationally rigid trifluoromethyl-substituted α-amino acid designed for peptide structure analysis by solid state 19F-NMR// Angew. Chem. Int. Ed., 45, 5659-5661. https://doi.org/10.1002/anie.200600346

Mizutani, T., Ema, T., & Ogoshi, H. (1995). Restricted Internal Rotation of Amino Acid Esters. Quantitative Evaluation of Rigidity of a Molecule in terms of Internal Rotational Entropy. Tetrahedron, 51, 473–484. https://doi.org/10.1016/0040-4020(94)00909-E

Peng, C., Zhu, Z., Shi, Y., Wang, X., Mu, K., Yang, Y., Zhang, X., Xu, Z., & Zhu, W. (2020). Computational Insights into the Conformational Accessibility and Binding Strength of SARS-CoV-2 Spike Protein to Human Angiotensin-Converting Enzyme. J. Phys. Chem. Lett., 11, 10482–10488.

Jaenicke, R. (2020). Computational Insights into the Conformational Accessibility and Binding Strength of SARS-CoV-2 Spike Protein to Human Angiotensin-Converting Enzyme 2. J. Phys. Chem. Lett., 11(24), 10482–10488. https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.0c02958

Pivovarenko, V. G., & Karpenko, Y. A. (2011). A Method of Quantitative characterization of structural flexibility – rigidity and conformational accessibility – limitation of organic molecules. J. Org. Pharm. Chem., 9, 78–83.

Stahl, M., & Schopfer, U. (1997). Understanding conformer equilibria in solution with the aid of calculated 13C NMR spectra. A density functional and molecular mechanics study. J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2, 905–908.

Stewart, J. J. P. MOPAC2007. Stewart Computational Chemistry, Colorado Springs. http://OpenMOPAC.net

Tanaka, A., & Nishizaki, T. (2003). The Newly Synthesized Linoleic Acid Derivative FR236924 Induces a Long-Lasting Facilitation of Hippocampal Neurotransmission by Targeting Nicotinic Acetylcholine Receptors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 1037–1040. https://doi.org/10.1016/s0960-894x(03)00089-1

Tsvetkov, V. N., Andreeva, L. N., Bushin, S. V., Mashoshin, A. I., Cherkasov, V. A., Edlinski, Z., & Sek, D. (1984). Conformational properties of aromatic polyesters of terephthalic acid. Eur. Polym. J., 20, 371–376. https://doi.org/10.1016/0014-3057(84)90062-4

Von der Lieth, C.-W., Stumpf-Nothof, K., & Prior, U. (1996). A Bond Flexibility Index Derived from the Constitution of Molecules. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 36, 711–716. https://doi.org/10.1021/ci9501204

Vologodskii, A. V., Levene, S. D., Klenin, K. V., Frank-Kamenetskii, M., & Cozzarelli, N. R. (1992). Conformational and thermodynamic properties of supercoiled DNA. J. Mol. Biol., 227, 1224–1243. https://doi.org/10.1146/annurev.bb.23.060194.003141

Yamamoto, Y., Yokoyama, S., Miyazawa, T., Watanabe, K., & Higuchi, T. S. (1983). NMR analyses on the molecular mechanism of the conformational rigidity of 2-thioribothymidine, a modified nucleoside in extreme thermophile tRNAs. FEBS Lett., 157, 95–99.