С-НУКЛЕОФІЛЬНА МОДИФІКАЦІЯ 2-(4-ОКСО-3,4-ДИГІДРО-2-ХІНАЗОЛІНІЛ)-2-(ТЕТРАГІДРО-2-ФУРАНІЛІДЕН)АЦЕТОНІТРИЛІВ: DOI: https://doi.org/10.17721/1728-2209.2025.1(60).12

Демид МІЛОХОВ; Ольга ХИЛЯ

Автор(и)

Демид МІЛОХОВ Київський національний університет імені Тараса Шевченка https://orcid.org/0000-0002-7493-3634
Ольга ХИЛЯ Київський національний університет імені Тараса Шевченка https://orcid.org/0000-0002-1155-0740

Ключові слова:

Ключові слова: гетероцикли, конденсовані гетероцикли, 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили, акрилонітрили, ціанопіридини, 2-гетарил-3-гетариліденакрилонітрили, рециклізація

Анотація

Вступ. Нітрогеновмісні гетероцикли є важливими об’єктами фундаментальних та прикладних досліджень. Вони знаходять застосування у створенні продуктів тонкого органічного синтезу, препаратів фармацевтичного та сільськогосподарського призначення, барвників тощо. Функціоналізовані азагетероцикли є перспективними об’єктами дослідження завдяки можливості їх використання як ефективних будівельних блоків для синтезу нових гетероциклічних похідних та широкому спектру біологічної дії, а отже пошуки нових підходів та реагентів для створення таких гетероциклічних систем є актуальним завданням. Метою представленого дослідження було розширення синтетичного потенціалу 2-(2-гетарил)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили для конструювання похідних конденсованих гетероциклічних систем.

Методи. Органічний синтез нових функціоналізованих похідних на основі 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів; доведення будови та характеристика синтезованих сполук за допомогою ІЧ спектроскопії та спектроскопії ЯМР на ядрах ¹Н та ¹³С, мас-спектрометрії.

Результати. Встановлено особливості взаємодії 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів з малонодинітрилом, показано вплив структурних чинників на регіоселективність внутрішньомолекулярних гетероциклізацій. Показано можливість утворення суміші регіоізомерів 9-аміно-7-(3-гідроксипропіл)-11-оксо-11Н-піридо[2,1-b]хіназолін-6,8-дикарбонітрилів та 1-аміно-3-(3-гідроксипропіл)-6-оксо-6H-піридо[1,2-a]хіназолін-2,4-дикарбонітрилів та шлях спрямованого перетворення останніх на 9-аміно-7-(3-гідроксипропіл)-2,4-дизаміщених-11-оксо-11Н-піридо[2,1-b]хіназолін-6,8-дикарбонітрилів. Запропоновано метод послідовного утворення 2-(6-аміно-3,5-диціано-4-(3-гідроксипропіл)-2-оксопіридин-1(2H)-іл)-N-метилбензаміду та 3-(3-гідроксипропіл)-1,6-діоксо-5,6-дигідро-1H-піридо[1,2-a]хіназолін-2,4-дикарбонітрилу виходячи з N-заміщеного фураніліденацетонітрилу та малонодінітрилу.

Висновки. На основі С-нуклеофільної модифікації 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів розроблено методи спрямованого синтезу 9-аміно-7-(3-гідроксипропіл)-2,4-дизаміщених-11-оксо-11Н-піридо[2,1-b]хіназолін-6,8-дикарбонітрилів, 2-(6-аміно-3,5-диціано-4-(3-гідроксипропіл)-2-оксопіридин-1(2H)-іл)-N-метилбензаміду та 3-(3-гідроксипропіл)-1,6-діоксо-5,6-дигідро-1H-піридо[1,2-a]хіназолін-2,4-дикарбонітрилу.

Посилання

Anwara, H. F., Elnagdi, M. H. (2009). Recent developments in aminopyrazole chemistry. ARKIVOC. 1, 198–250. https://doi.org/10.3998/ark.5550190.0010.107

Erian A. W. (1993). The chemistry of β-enaminonitriles as versatile reagents in heterocyclic synthesis. Chem. Rev. 93(6), 1991-2005. https://doi.org/10.1021/cr00022a002

Ge, Yan- Qing, Jia, Jiong, Yang, He, Tao, Xu Tang, Wang, Jian-Wu. (2011). The synthesis, characterization and optical properties of novel pyrido[1,2-a]benzimidazole derivatives Dyes Pigm., 88, 344–349. https://doi.org/10.1016/j.dyepig.2010.08.005

Hranjec, M., Horak, E., Tireli, M., Pavlović, G. (2012). Synthesis, crystal structure and spectroscopic study of novel benzimidazoles and benzimidazo[1,2-a]quinolines as potential chemosensors for different cations. Dyes Pigm. 95, 644–656. https://doi.org/10.1016/j.dyepig.2012.05.024

Jardosh, H. H., Sangani, C. B., Patel, M. P., Patel, R. G. (2013). One step synthesis of pyrido[1,2-a]benzimidazole derivatives of aryloxypyrazole and their antimicrobial evaluation. Chin. Chem. Lett. 24(2), 123–126. https://doi.org/10.1016/j.cclet.2013.01.021

Khilya O.V., Milokhov D.S., Postupalenko V.Yu., Turov A.V., Volovenko Y.M. (2013). A ring opening reaction of 2-hetaryl-2-(tetrahydro-2-furanylidene)acetonitriles with amino acids. Monatsh. Chem., 144, 1071–1079. https://doi.org/10.1007/s00706-013-0967-x (b)

Khilya, O. V., Volovnenko, T. A., Turov, A. V., Zubatyuk, R. I., Shishkin, O. V., Volovenko, Yu. M. (2013). Synthesis of 2-(2-hetaryl)-6-hydroxy-3-(R-amino)-2-hexenenitriles. Chem. Heterocycl. Compd., 48(12), 1770–1780. https://doi.org/10.1007/s10593-013-1208-2 (a)

Khilya, O.V., Volovnenko, T.A., Turov, A.V., Zubatyuk, R.I., Shishkin, O.V., Volovenko, Yu.M. (2011). Synthesis of 2-hetaryl-2-(tetrahydrofuran-2-ylidene)acetonitriles. Chem. Heterocycl. Comp., 47(9), 1141–1154. https://doi.org/10.1007/s10593-011-0885-y

Khilya, Olga V., Milokhov, Demyd S., Kononets, Lyudmyla A., Kobzar, Oleksandr L., Vovk, Andriy I., Volovenko, Yulian M. (2018). Synthesis and evaluation of new 2,6-diamino-5-hetarylpyrimidines as inhibitors of dihydrofolate reductase. Monatsh. Chem., 149, 813–822. https://doi.org/10.1007/s00706-017-2032-7

Lyons, D. M., Huttunen, K. M., Browne, K. A., Ciccone, A., Trapani, J. A, Denny, W. A, Spicer, J. A. (2011). Inhibition of the cellular function of perforin by 1-amino-2,4-dicyanopyrido[1,2-a]benzimidazoles. Bioorg. Med. Chem. 19, 4091–4100. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2011.05.013

Manfroni, G., Meschini, F., Barreca, M. L., Leyssen, P., Samuele, A., Iraci, N., Sabatini, S., Massari, S., Maga, G., Neyts, J., Cecchetti, V. (2012). Pyridobenzothiazole derivatives as new chemotype targeting the HCV NS5B polymerase. Bioorg. Med. Chem. 20, 866–876. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2011.11.061

Milokhov, D. S., Khilya, O. V., Turov, A. V., Zubatyuk, R. I., Palamarchuk, G. V., Shishkin, O. V., Chekotilo, A. A., Volovenko, Yu. M. (2013). Reactions of 2-(2-hetaryl)-2-(tetrahydrofuran-2-ylidene)acetonitriles with tertiary amines. Chem. Heterocycl. Compd., 48, 1761–1769. https://doi.org/10.1007/s10593-013-1207-3

Milokhov, Demyd S., Khilya, Olga V., Turov, Alexander V., Medviediev, Volodymyr V., Shishkin, Oleg V., Volovenko, Yulian M. (2014). Hydroxypropyl substituted nitrogen bridgehead fused cyanopyridines. Tetrahedron, 70, 1214-1222. https://doi.org/10.1002/chin.201429186

Milokhov, Demyd S., Khilya, Olga V., Volovenko, Yulian M., Palamarchuk, Gennady V., Shishkin, Oleg V. (2012). The reaction of 2-hetaryl-2-(tetrahydro-2-furanyliden)acetonitriles with 1,3-N,N-binucleophiles. Synlett, 23(14), 2063-2068. https://doi.org/10.1055/s-0031-1290435

Ndakala, A. J., Gessner, R. K., Gitari, P. W., October, N., White, K. L, Hudson, A., Fakorede, F., Shackleford, D. M., Kaiser, M., Yeates, C., Charman, S. A., Chibale, K. (2011). Antimalarial Pyrido[1,2-a]benzimidazoles. J. Med. Chem. 54, 4581–4589. https://doi.org/10.1021/jm200227r

Pätzel, M., Liebscher, J. (1995). Ring Transformation Reactions of Bridged 1,3-Dicarbonyl Heteroanalogs as a Versatile Entry to Side Chain Functionalized Alkylheterocycles. Synthesis. 8, 879–894. https://doi.org/10.1055/s-1995-4432

Pieroni, M., Tipparaju, S. K., Lun, S., Song, Y., Sturm, A. W., Bishai, W. R,, Kozikowski, A. P. (2011). Pyrido[1,2-a]benzimidazole-Based Agents Active Against Tuberculosis (TB), Multidrug-Resistant (MDR) TB and Extensively Drug-Resistant (XDR) TB. ChemMedChem. 6(2), 334–342. https://doi.org/10.1002/cmdc.201000490

Rakesh, K. P., Darshini, N., Shubhavathi, T., Mallesha, N. (2017). Biological Applications of Quinazolinone Analogues: A Review. Organic & Medicinal Chem IJ. 2(2), 41-45. https://doi.org/10.19080/OMCIJ.2017.02.555585

Refaat H. M. (2012). Synthesis of potential anticancer derivatives of pyrido[1,2-a]benzimidazoles. Med. Chem. Res. 21(7), 1253–1260. https://doi.org/10.1007/s00044-011-9636-y

Rörsch, F., Buscató, E., Deckmann, K., Schneider, G., Schubert-Zsilavecz, M., Geisslinger, G., Proschak, E., Grösch, S. (2012). Structure−Activity Relationship of Nonacidic Quinazolinone Inhibitors of Human Microsomal Prostaglandin Synthase 1 (mPGES1). J. Med. Chem. 55(8), 3792-3803. https://doi.org/10.1021/jm201687d

Saad, I., Hafiz, A., Ramiz, M. M. M., Mahmoud, F. F., Darwish, E. S. (2008). β-Enaminonitriles in heterocylic synthesis: Synthesis of new tetrahydropyridinethione, pyridopyrimidines, pyridotriazines and dihydropyridines. J. Chem. Sci. 120(3), 339-345. https://doi.org/10.1007/s12039-008-0057-5

Takeshita, H., Watanabe, J., Kawakami, K., Takahashi, H., Takemura, M., Kitamura, A., Someya, K., Nakajima, R. (2010). Novel pyridobenzimidazole derivatives exhibiting antifungal activity by the inhibition of b-1,6-glucan synthesis. Bioorg. Med. Chem. Lett. 20, 3893–3896. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2010.05.024

Yang, He, Ge, Yan-Qing, Jia, Jiong, Wang, Jian-Wu (2011). Synthesis andopticalpropertiesofnovelpyrido[1,2-a]benzimidazole-containing 1,3,4-oxadiazole derivatives J. Lumin., 131, 749–755. https://doi.org/10.1016/j.jlumin.2010.11.030