ПРОГНОЗУВАННЯ ФІЗИКО-ХІМІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ 2-ОКСАДІАЗОЛОНЗАМІЩЕНИХ БЕНЗОЙНИХ КИСЛОТ ТА ЇХНІХ АНАЛОГІВ ЯК ПОТЕНЦІЙНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ МЕТОДОМ SwissADME: DOI: https://doi.org/10.17721/1728-2209.2023.1(58).11

Ольга  ГОРДІЄНКО; Анастасія СКАРУЛІС; Володимир ТКАЧУК

Автор(и)

Ольга ГОРДІЄНКО Київський національний університет імені Тараса Шевченка https://orcid.org/0000-0002-4749-7195
Анастасія СКАРУЛІС Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Володимир ТКАЧУК Київський національний університет імені Тараса Шевченка

Ключові слова:

Азилсартан, похідні 2-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)бензойної кислоти, фармакокінетичні характеристики, ADME

Анотація

Вступ. Гетероциклічні сполуки мають високу цінність для фармацевтичної галузі як численні структурні складники активних речовин лікарських засобів, оскільки, зокрема, виявляють антигіпертензивну дію. Представником таких препаратів є Азилсартан, що містить гетероциклічний оксадіазолоновий фрагмент.

Метою представленої роботи є аналіз in silico ряду модельних сполук, похідних 2-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)бензойної кислоти, що містять спільний із Азилсартаном оксадіазолоновий фрагмент, з використанням онлайн-інструменту SwissADME для оцінювання їхньої індивідуальної фармакокінетичної поведінки, і порівняльний аналіз впливу структури на потенційну фармакокінетику.

Методи. SwissADME – онлайн-інструмент, який дозволяє прорахувати фізико-хімічні якості, а також передбачити ADME-параметри сполуки, її фармакокінетичні властивості, біологічну дію і перспективи використання в медичній хімії при розробленні лікарських препаратів.

Результати. Сполуки, що були перевірені щодо їхніх фармакокінетичних характеристик, загалом задовольняють правило Ліпінські. Перехід від кислоти до її естеру позитивно впливає не лише на такі характеристики, як ліпофільність, але й зменшує площу полярної поверхні TPSA в середньому на 11 Å² для всіх типів досліджених сполук. Серед досліджених за допомогою SwissADME похідних 3-заміщених 2-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)бензойних кислот наявні структури, які мають подібні до Азилсартану фармакокінетичні характеристики, що свідчить про перспективність пошуку серед структур такого типу речовин із потенційною біологічною активністю. Для усіх перевірених похідних із проліновим фрагментом, як кислот, так і естерів, виявлено задовільні фізико-хімічні характеристики, що свідчить про їхню роль як лідоподібних структур для подальшого розроблення аналогів. Незадовільні характеристики було отримано для похідних валіну й фенілаланіну. Згідно з розрахунками, перевірені сполуки придатні до всмоктування в кишечнику, але не здатні проходити крізь гематоенцефалічний бар'єр.

Висновки. Проаналізовано in silico ряд модельних сполук, структурних аналогів антигіпертензивного засобу Азилсартану – похідних 2-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)бензойної кислоти, що містять аміно-, морфоліно-, піперазино- та трифлуорометильні замісники у 3-положенні бензенового кільця, з використанням онлайн-інструменту SwissADME; оцінено їхню індивідуальну фармакокінетичну поведінку та проведено порівняльний аналіз впливу структури на потенційну фармакокінетику. Серед досліджених амінокислотних похідних наявні структури, які мають подібні до Азилсартану фармакокінетичні характеристики, що свідчить про перспективність пошуку серед структур такого типу речовин із потенційною біологічною активністю.

Посилання

Boobis, A., Gundert-Remy, U., Kremers, P., Macheras, P., & Pelkonen, O. (2002). In silico prediction of ADME and pharmacokinetics: Report of an expert meeting organised by COST B15. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 17(4–5), 183–193.

Daina, A., Michielin, O., & Zoete, V. (2017). SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific reports, 7(1), 42717.

Gomtsyan, A. (2012). Heterocycles in drugs and drug discovery. Chemistry of heterocyclic compounds, 48, 7–10.

Katsi, V., Athanasiadi, E., Tsioufis, C., & Tousoulis, D. (2018). Azilsartan and Chlorthalidone-new Powerful Fixed dose Antihypertensive Combination. Current Hypertension Reviews, 14(1), 15–20.

Kurtz, T. W., & Kajiya, T. (2012). Differential pharmacology and benefit/risk of azilsartan compared to other sartans. Vascular health and risk management, 133–143.

Ladhari, A., La Mura, G., Di Marino, C., Di Fabio, G., & Zarrelli, A. (2021). Sartans: what they are for, how they degrade, where they are found and how they transform. Sustain Chem Pharm 20: 100409.

Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., & Feeney, P. J. (2001). Polar molecular surface properties predict the intestinal absorption of drugs in humans. Adv. Drug Delivery Rev, 46(1-3), 3–26.

Lovering, F., Bikker, J., & Humblet, C. (2009). Escape from flatland: increasing saturation as an approach to improving clinical success. Journal of medicinal chemistry, 52(21), 6752–6756.

Rakugi, H., Enya, K., Sugiura, K., & Ikeda, Y. (2012). Comparison of the efficacy and safety of azilsartan with that of candesartan cilexetil in Japanese patients with grade I–II essential hypertension: a randomized, double-blind clinical study. Hypertension Research, 35(5), 552–558.

Tkachuk, V., Lyubchuk, T., Tkachuk, T., Hordiyenko, O. (2020). A development of an effective method for the synthesis of 2-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoic acid. Bulletin of Taras Shevchenko National University of Kyiv, Chemistry, 1, 51–54 [in Ukrainian].

SwissADME. http://www.swissadme.ch.

Wishart, D. S. (2007). Improving early drug discovery through ADME modelling: an overview. Drugs in R & D, 8, 349–362.