Флуоровані сульфоксіміни жирноароматичного ряду: масштабований синтез та вплив структурних елементів на ліпофільність
Ключові слова:
сульфурорганічні сполуки, флуороорганічні сполуки, сульфоксіміни, сульфони, ліпофільність, коефіцієнт розподілуАнотація
Актуальність і мета дослідження. Сульфоксіміни нещодавно привернули значну увагу дослідників як біоізостерні аналоги сульфонового, амідного, сульфонамідного та інших споріднених структурних фрагментів. З іншого боку, введення атомів Флуору є відомим прийомом у медичній хімії, що дозволяє покращувати фармакокінетичні та фізико-хімічні параметри біологічно активних речовин. Таким чином, розробка ефективних методів синтезу флуоровмісних сульфоксімінів, зокрема, з додатковими функціональними групами, а також визначення впливу їх структури на основні фізико-хімічні властивості, є актуальною задачею. Метою даної роботи є розробка масштабованих протоколів синтезу 1-бромо-4-(S-(флуороалкіл)сульфонімідоїл)бензенів та встановлення впливу атомів Флуору та сульфоксімінового фрагменту на ліпофільність (у порівнянні з нефлуорованими аналогами та відповідними сульфонами).
Об’єкти дослідження. Флуоровані сульфоксіміни та сульфони жирноароматичного ряду.
Методи дослідження. Багатограмовий органічний синтез флуорованих сульфоксімінів жирноароматичного ряду; доведення будови та характеристика синтезованих речовин за допомогою спектроскопії ЯМР на ядрах 1Н, 19F, 13C та хроматомас-спектрометрії; вимірювання ліпофільності методом рідинної екстракції у поєднанні з ВЕРХ.
Результати. На основі відомого підходу до синтезу сульфоксімінів, що передбачає введення імінового фрагменту шляхом окиснення відповідного жирноароматичного сульфіду за участі фенілйодозодіацетату у присутності карбамату амонію, розроблено масштабовані протоколи синтезу 1-бромо-4-(S-(флуороалкіл)сульфонімідоїл)бензенів (флуороалкіл – CH2F, CHF2, CF3). Методом рідинної екстракції у поєднанні з ВЕРХ (протокол “shake-flask”) визначено ліпофільність одержаних сполук (а саме, логарифм коефіцієнту розподілу у системі 1-октанол – вода, LogP) та порівняно її зі значеннями для нефлуорованих аналогів, а також відповідних сульфонів.
Висновки. Показано, що підхід до синтезу сульфоксімінів, що передбачає окиснення відповідного жирноароматичного сульфіду за участі фенілйодозодіацетату у присутності карбамату амонію, є ефективним для одержання флуорованих жирноароматичних похідних у багатограмових кількостях. Виявлено, що флуорування 1-бромо-4-(S-метилсульфонімідоїл)бензену за метильною групою поетапно підвищує ліпофільність молекули (у середньому приблизно на 0.6 одиниць LogP на кожен атом Флуору), тоді як перехід від сульфонів до сульфоксімінів у досліджуваній серії сполук знижує її приблизно на 0.7 одиниць LogP.
Background. Sulfoximines recently gained significant attention of researchers as bioisosteric analogs of sulfone, amide, sulfonamide, and other related structural fragments. On the other hand, incorporation of fluorine atoms is a well-known tool in medicinal chemistry allowing to improve pharmacokinetic and physicochemical parameters of biologically active compounds. Therefore, development of effective approaches towards fluorine-containing sulfoximines, in particular, with additional functional groups, as well as establishing effects of their structure on the main physicochemical properties, is an important task. The goal of this work is to develop scalable protocols for the synthesis of 1-bromo-4-(S-(fluoroalkyl)sulfonimidoyl)benzenes and to establish effect of the fluorine atoms and the sulfoximine fragment on lipophilicity (as compared to the non-fluorinated analogs and the corresponding sulfones).
Objects. Aromatic sulfoximines and sulfones with fluorinated alkyl side chains.
Methods. Scalable organic synthesis of aromatic sulfoximines with fluorinated alkyl side chains; structure investigation and characterization of the synthesized compounds by 1H, 19F, 13C NMR spectroscopy and chromatomass-spectrometry; lipophilicity measurement by liquid-liquid extraction in combination with HPLC.
Results. Based on the known approach to the sulfoximine synthesis that includes introduction of the imine fragment by oxidation of the corresponding aryl fluoroalkyl sulfide with phenyliodosodiacetate in the presence of ammonium carbamate, scalable protocols for the synthesis of 1-bromo-4-(S-(fluoroalkyl)sulfonimidoyl)benzenes were developed (fluoroalkyl – CH2F, CHF2, CF3). Using liquid-liquid extraction in combination with HPLC (“shake-flask” protocol), lipophilicity of the obtained compounds (i.e., 1-octanol – water distribution coefficient logarithm, LogP) was determined and compared with the values for the non-fluorinated analogs and the corresponding sulfones.
Conclusions. It is shown that the approach to the synthesis of sulfoximines that includes oxidation of the corresponding alkyl aryl sulfide with phenyliodosodiacetate in the presence of ammonium carbamate, is efficient to obtain fluorinated derivatives in multigram quantities. It is found that fluorination of 1-bromo-4-(S-methylsulfonimidoyl)benzene at the methyl group leads to the stepwise increase the molecule’s lipophilicity (by ca. 0.6 LogP units per each fluorine atom on average), while replacement of the sulfone moiety with sulfoximine in the studied series lowers it by ca. 0.7 LogP units.
Посилання
Mäder, P., Kattner, L. (2020) Sulfoximines as rising stars in modern drug discovery? Current status and perspective on an emerging functional group in medicinal chemistry. J. Med. Chem., 63, 14243–14275.
Frings, M., Bolm, C., Blum, A., Gnamm, C. (2017) Sulfoximines from a medicinal chemist's perspective: physicochemical and in vitro parameters relevant for drug discovery. Eur. J. Med. Chem., 126, 225–245.
Han, Y., Xing, K., Zhang, J., Tong, T., Shi, Y., Cao, H., Yu, H., Zhang, Y., Liu, D., Zhao , L. (2021) Application of sulfoximines in medicinal chemistry from 2013 to 2020. Eur. J. Med. Chem., 209, 112885.
Miao, J., Richards, N. G. J., Ge, H. (2014) Rhodium-catalyzed direct synthesis of unprotected NH-sulfoximines from sulfoxides. Chem. Commun., 50, 9687–9689.
Yu, H., Li, Z., Bolm, C. (2018) Iron(II)-catalyzed direct synthesis of NH sulfoximines from sulfoxides. Angew. Chem. Int. Ed., 57, 324–327.
Wang, J., Zhang, J., Miao, K., Yun, H., Shen, H. C., Zhao, W., Liang, C. (2017) Eaton’s reagent-mediated metal-free and efficient synthesis of NH-sulfoximines. Tetrahedron Lett., 58, 333–337.
Zenzola, M.; Doran, R.; Degennaro, L.; Luisi, R.; Bull, J. A. (2016) Transfer of electrophilic NH Using convenient sources of ammonia: direct synthesis of nh sulfoximines from sulfoxides. Angew. Chem. Int. Ed., 55, 7203–7207.
Bull, J., Degennaro, L., Luisi, R. (2017) Straightforward strategies for the preparation of NH-sulfoximines: a serendipitous story. Synlett, 28, 2525–2538.
Chaabouni, S., Lohier, J., Barthelemy, A., Glachet, T., Anselmi, E., Dagousset, G., Diter, P., Pégot, B., Magnier, E., Reboul, V. (2018) One‐pot synthesis of aryl‐ and alkyl S‐perfluoroalkylated NH‐sulfoximines from sulfides. Chem. Eur. J. 24, 17006–17010.
Pégot, B., Urban, C., Bourne, A., Le, T. N., Bouvet, S., Marrot, J., Diter, P., Magnier, E. (2015) Difluoromethyl and chlorofluoromethyl sulfoximines: synthesis and evaluation as electrophilic perfluoroalkylating reagents: difluoromethyl and chlorofluoromethyl sulfoximines. Eur. J. Org. Chem., 3069–3075.
Holovach, S., Melnykov, K. P., Skreminskiy, A., Herasymchuk, M., Tavlui, O., Aloshyn, D., Borysko, P., Rozhenko, A. B., Ryabukhin, S. V., Volochnyuk, D. M., Grygorenko, O. O. (2022) Effect of gem-difluorination on the key physicochemical properties relevant to medicinal chemistry: the case of functionalized cycloalkanes. Chem. Eur. J., 28, e202200331.
Harsányi, A., Dorkó, É., Csapó, Á., Bakó, T., Peltz, C., Rábai, J. (2011) Convenient synthesis and isolation of trifluoromethylthio-substituted building blocks. J. Fluorine Chem., 2011, 132, 1241–1246.
Bayarmagnai, B.; Matheis, C.; Jouvin, K.; Goossen, L. J. (2015) Synthesis of difluoromethyl thioethers from difluoromethyl trimethylsilane and organothiocyanates generated in situ. Angew. Chem. Int. Ed., 54, 5753–5756.
Webb, E. W., Park, J. B., Cole, E. L., Donnelly, D. J., Bonacorsi, S. J., Ewing, W. R., Doyle, A. G. (2020) Nucleophilic (radio)fluorination of redox-active esters via radical-polar crossover enabled by photoredox catalysis. J. Am. Chem. Soc., 142, 9493–9500.
Mäder, P., Kattner, L. (2020) Sulfoximines as rising stars in modern drug discovery? Current status and perspective on an emerging functional group in medicinal chemistry. J. Med. Chem., 63, 14243–14275.
Frings, M., Bolm, C., Blum, A., Gnamm, C. (2017) Sulfoximines from a medicinal chemist's perspective: physicochemical and in vitro parameters relevant for drug discovery. Eur. J. Med. Chem., 126, 225–245.
Han, Y., Xing, K., Zhang, J., Tong, T., Shi, Y., Cao, H., Yu, H., Zhang, Y., Liu, D., Zhao , L. (2021) Application of sulfoximines in medicinal chemistry from 2013 to 2020. Eur. J. Med. Chem., 209, 112885.
Miao, J., Richards, N. G. J., Ge, H. (2014) Rhodium-catalyzed direct synthesis of unprotected NH-sulfoximines from sulfoxides. Chem. Commun., 50, 9687–9689.
Yu, H., Li, Z., Bolm, C. (2018) Iron(II)-catalyzed direct synthesis of NH sulfoximines from sulfoxides. Angew. Chem. Int. Ed., 57, 324–327.
Wang, J., Zhang, J., Miao, K., Yun, H., Shen, H. C., Zhao, W., Liang, C. (2017) Eaton’s reagent-mediated metal-free and efficient synthesis of NH-sulfoximines. Tetrahedron Lett., 58, 333–337.
Zenzola, M.; Doran, R.; Degennaro, L.; Luisi, R.; Bull, J. A. (2016) Transfer of electrophilic NH Using convenient sources of ammonia: direct synthesis of nh sulfoximines from sulfoxides. Angew. Chem. Int. Ed., 55, 7203–7207.
Bull, J., Degennaro, L., Luisi, R. (2017) Straightforward strategies for the preparation of NH-sulfoximines: a serendipitous story. Synlett, 28, 2525–2538.
Chaabouni, S., Lohier, J., Barthelemy, A., Glachet, T., Anselmi, E., Dagousset, G., Diter, P., Pégot, B., Magnier, E., Reboul, V. (2018) One‐pot synthesis of aryl‐ and alkyl S‐perfluoroalkylated NH‐sulfoximines from sulfides. Chem. Eur. J. 24, 17006–17010.
Pégot, B., Urban, C., Bourne, A., Le, T. N., Bouvet, S., Marrot, J., Diter, P., Magnier, E. (2015) Difluoromethyl and chlorofluoromethyl sulfoximines: synthesis and evaluation as electrophilic perfluoroalkylating reagents: difluoromethyl and chlorofluoromethyl sulfoximines. Eur. J. Org. Chem., 3069–3075.
Holovach, S., Melnykov, K. P., Skreminskiy, A., Herasymchuk, M., Tavlui, O., Aloshyn, D., Borysko, P., Rozhenko, A. B., Ryabukhin, S. V., Volochnyuk, D. M., Grygorenko, O. O. (2022) Effect of gem-difluorination on the key physicochemical properties relevant to medicinal chemistry: the case of functionalized cycloalkanes. Chem. Eur. J., 28, e202200331.
Harsányi, A., Dorkó, É., Csapó, Á., Bakó, T., Peltz, C., Rábai, J. (2011) Convenient synthesis and isolation of trifluoromethylthio-substituted building blocks. J. Fluorine Chem., 2011, 132, 1241–1246.
Bayarmagnai, B.; Matheis, C.; Jouvin, K.; Goossen, L. J. (2015) Synthesis of difluoromethyl thioethers from difluoromethyl trimethylsilane and organothiocyanates generated in situ. Angew. Chem. Int. Ed., 54, 5753–5756.
Webb, E. W., Park, J. B., Cole, E. L., Donnelly, D. J., Bonacorsi, S. J., Ewing, W. R., Doyle, A. G. (2020) Nucleophilic (radio)fluorination of redox-active esters via radical-polar crossover enabled by photoredox catalysis. J. Am. Chem. Soc., 142, 9493–9500.
Опубліковано
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2024 Вісник Київського національного університету імені Тараса Шевченка. Хімія
Ця робота ліцензується відповідно до ліцензії Creative Commons Attribution 4.0 International License.
