Флуоровані сульфоксіміни жирноароматичного ряду: масштабований синтез та вплив структурних елементів на ліпофільність: DOI: https://doi.org/10.17721/1728-2209.2024.1(59).1

Костянтин Мельников; Олексій Підвишенний; Олег Смирнов; Олександр Григоренко

Автор(и)

Костянтин Мельников Київський національний університет імені Тараса Шевченка; ТОВ "НВП "Єнамін" https://orcid.org/0009-0003-6522-681X
Олексій Підвишенний Київський національний університет імені Тараса Шевченка; ТОВ "НВП "Єнамін" https://orcid.org/0009-0004-0396-1269
Олег Смирнов Київський національний університет імені Тараса Шевченка; ТОВ "НВП "Єнамін" https://orcid.org/0009-0001-4863-1456
Олександр Григоренко Київський національний університет імені Тараса Шевченка; ТОВ "НВП "Єнамін" https://orcid.org/0000-0002-6036-5859

Ключові слова:

сульфурорганічні сполуки, флуороорганічні сполуки, сульфоксіміни, сульфони, ліпофільність, коефіцієнт розподілу

Анотація

Актуальність і мета дослідження. Сульфоксіміни нещодавно привернули значну увагу дослідників як біоізостерні аналоги сульфонового, амідного, сульфонамідного та інших споріднених структурних фрагментів. З іншого боку, введення атомів Флуору є відомим прийомом у медичній хімії, що дозволяє покращувати фармакокінетичні та фізико-хімічні параметри біологічно активних речовин. Таким чином, розробка ефективних методів синтезу флуоровмісних сульфоксімінів, зокрема, з додатковими функціональними групами, а також визначення впливу їх структури на основні фізико-хімічні властивості, є актуальною задачею. Метою даної роботи є розробка масштабованих протоколів синтезу 1-бромо-4-(S-(флуороалкіл)сульфонімідоїл)бензенів та встановлення впливу атомів Флуору та сульфоксімінового фрагменту на ліпофільність (у порівнянні з нефлуорованими аналогами та відповідними сульфонами).

Об’єкти дослідження. Флуоровані сульфоксіміни та сульфони жирноароматичного ряду.

Методи дослідження. Багатограмовий органічний синтез флуорованих сульфоксімінів жирноароматичного ряду; доведення будови та характеристика синтезованих речовин за допомогою спектроскопії ЯМР на ядрах ¹Н, ¹⁹F, ¹³C та хроматомас-спектрометрії; вимірювання ліпофільності методом рідинної екстракції у поєднанні з ВЕРХ.

Результати. На основі відомого підходу до синтезу сульфоксімінів, що передбачає введення імінового фрагменту шляхом окиснення відповідного жирноароматичного сульфіду за участі фенілйодозодіацетату у присутності карбамату амонію, розроблено масштабовані протоколи синтезу 1-бромо-4-(S-(флуороалкіл)сульфонімідоїл)бензенів (флуороалкіл – CH₂F, CHF₂, CF₃). Методом рідинної екстракції у поєднанні з ВЕРХ (протокол “shake-flask”) визначено ліпофільність одержаних сполук (а саме, логарифм коефіцієнту розподілу у системі 1-октанол – вода, LogP) та порівняно її зі значеннями для нефлуорованих аналогів, а також відповідних сульфонів.

Висновки. Показано, що підхід до синтезу сульфоксімінів, що передбачає окиснення відповідного жирноароматичного сульфіду за участі фенілйодозодіацетату у присутності карбамату амонію, є ефективним для одержання флуорованих жирноароматичних похідних у багатограмових кількостях. Виявлено, що флуорування 1-бромо-4-(S-метилсульфонімідоїл)бензену за метильною групою поетапно підвищує ліпофільність молекули (у середньому приблизно на 0.6 одиниць LogP на кожен атом Флуору), тоді як перехід від сульфонів до сульфоксімінів у досліджуваній серії сполук знижує її приблизно на 0.7 одиниць LogP.

Посилання

Bayarmagnai, B., Matheis, C., Jouvin, K., & Goossen, L. J. (2015). Synthesis of difluoromethyl thioethers from difluoromethyl trimethylsilane and organothiocyanates generated in situ. Angew. Chem. Int. Ed., 54, 5753–5756. https://doi.org/10.1002/anie.201500899

Bull, J., Degennaro, L., & Luisi, R. (2017). Straightforward strategies for the preparation of NH-sulfoximines: a serendipitous story. Synlett, 28, 2525–2538. https://doi.org/10.1055/s-0036-1590874

Chaabouni, S., Lohier, J., Barthelemy, A., Glachet, T., Anselmi, E., Dagousset, G., Diter, P., Pégot, B., Magnier, E., & Reboul, V. (2018). One‐pot synthesis of aryl‐ and alkyl S‐perfluoroalkylated NH‐sulfoximines from sulfides. Chem. Eur. J. 24, 17006–17010. https://doi.org/10.1002/chem.201805055

Frings, M., Bolm, C., Blum, A., & Gnamm, C. (2017). Sulfoximines from a medicinal chemist's perspective: physicochemical and in vitro parameters relevant for drug discovery. Eur. J. Med. Chem., 126, 225–245. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.09.091

Han, Y., Xing, K., Zhang, J., Tong, T., Shi, Y., Cao, H., Yu, H., Zhang, Y., Liu, D., & Zhao, L. (2021). Application of sulfoximines in medicinal chemistry from 2013 to 2020. Eur. J. Med. Chem., 209, 112885. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112885

Harsányi, A., Dorkó, É., Csapó, Á., Bakó, T., Peltz, C., & Rábai, J. (2011). Convenient synthesis and isolation of trifluoromethylthio-substituted building blocks. J. Fluorine Chem., 132, 1241–1246. https://doi.org/10.1016/j.jfluchem.2011.07.008

Holovach, S., Melnykov, K. P., Skreminskiy, A., Herasymchuk, M., Tavlui, O., Aloshyn, D., Borysko, P., Rozhenko, A. B., Ryabukhin, S. V., Volochnyuk, D. M., & Grygorenko, O. O. (2022). Effect of gem-difluorination on the key physicochemical properties relevant to medicinal chemistry: the case of functionalized cycloalkanes. Chem. Eur. J., 28, e202200331. https://doi.org/10.1002/chem.202200331

Mäder, P., & Kattner, L. (2020). Sulfoximines as rising stars in modern drug discovery? Current status and perspective on an emerging functional group in medicinal chemistry. J. Med. Chem., 63, 14243–14275.https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00960

Miao, J., Richards, N. G. J., & Ge, H. (2014). Rhodium-catalyzed direct synthesis of unprotected NH-sulfoximines from sulfoxides. Chem. Commun., 50, 9687–9689. https://doi.org/10.1039/C4CC04349A

Pégot, B., Urban, C., Bourne, A., Le, T. N., Bouvet, S., Marrot, J., Diter, P., & Magnier, E. (2015). Difluoromethyl and chlorofluoromethyl sulfoximines: synthesis and evaluation as electrophilic perfluoroalkylating reagents: difluoromethyl and chlorofluoromethyl sulfoximines. Eur. J. Org. Chem., 3069–3075. https://doi.org/10.1002/ejoc.201500201

Wang, J., Zhang, J., Miao, K., Yun, H., Shen, H. C., Zhao, W., & Liang, C. (2017). Eaton's reagent-mediated metal-free and efficient synthesis of NH-sulfoximines. Tetrahedron Lett., 58, 333–337. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2016.12.031

Webb, E. W., Park, J. B., Cole, E. L., Donnelly, D. J., Bonacorsi, S. J., Ewing, W. R., & Doyle, A. G. (2020). Nucleophilic (radio)fluorination of redox-active esters via radical-polar crossover enabled by photoredox catalysis. J. Am. Chem. Soc., 142, 9493–9500. https://doi.org/10.1021/jacs.0c03125

Yu, H., Li, Z., & Bolm, C. (2018). Iron(II)-catalyzed direct synthesis of NH sulfoximines from sulfoxides. Angew. Chem. Int. Ed., 57, 324–327. https://doi.org/10.1002/anie.201710498

Zenzola, M., Doran, R., Degennaro, L., Luisi, R., & Bull, J. A. (2016). Transfer of electrophilic NH Using convenient sources of ammonia: direct synthesis of nh sulfoximines from sulfoxides. Angew. Chem. Int. Ed., 55, 7203–7207. https://doi.org/10.1002/anie.201602320